A síndrome de Muckle-Wells é uma doença inflamatória rara que atinge a pele provocando urticária, febre e também surdez. Sem predileção por sexo ou idade, a síndrome de Muckle-Wells é diagnosticada pela combinação de um quadro clínico marcante, com achados histopatológicos típicos e curso característico. A seguir, conheça mais sobre essa doença rara, conferindo seus sintomas, causas e tratamento.
Afinal, o que é a síndrome de Muckle-Wells?
A síndrome de Muckle-Wells é uma patologia hereditária caracterizada por episódios recorrentes de febre e inflamação não provocada ao longo da vida, com ausência de autoimunidade ou infecção.
A doença é uma das três formas clínicas da chamada Síndrome Periódica Associada à Criopirina (CAPS). A CAPS é uma síndrome rara de febre periódica hereditária causada por mutações genéticas.
A forma mais grave da CAPS é a Síndrome Crônica Infantil Neurológica Cutânea e Articular (CINCA), causadora de incapacidade mental e física. Já a forma mais leve é a Urticária Familiar ao Frio (FCAS), enquanto a síndrome de Muckle-Wells é a forma intermediária.
A qualidade de vida dos pacientes que apresentam a síndrome de Muckle-Wells melhorou potencialmente desde que os inibidores de IL-1 se tornaram disponíveis para o tratamento da doença.
Quais as causas da Síndrome de Muckle-Wells
A síndrome de Muckle-Wells é herdada em uma condição autossômica dominante (quando um dos pais é afetado) sendo causada por uma mutação (alteração genética) heterozigótica no gene CIAS1/NLRP3 que codifica a proteína criopirina (NALP3).
As mutações nesse gene causam aumento na atividade de um complexo de proteínas contendo criopirina. Este complexo proteico é conhecido como inflamassoma, e é responsável por regular a resposta inflamatória no corpo.
O aumento da atividade do inflamassoma causa o aumento da liberação de uma proteína conhecida como interleucina (IL) 1ß, que leva causa sintomas de inflamação, como febre e dores em articulações.
Os distúrbios genéticos dominantes são causados quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para provocar uma determinada doença. O gene anormal pode ser herdado de qualquer um dos pais, ou mesmo pode ser o resultado de uma nova mutação no indivíduo afetado. Para cada gestação, o risco de passar o gene anormal dos pais afetados para os filhos é de 50%, sendo o mesmo para homens e mulheres.
Manifestação clínica
Entre os sintomas mais comuns estão ataques agudos recorrentes, contudo imprevisíveis, com febre acima de 38,5 °C e urticária com duração de 1 a 3 dias. Além disso, os pacientes sofrem de fadiga crônica significativa.
Os sintomas musculoesqueléticos são muito comuns. As artralgias (dores nas articulações) estão presentes em quase 100% dos pacientes, a poliartrite crônica (artrite em diferentes articulações) em 65%, e a mialgia (dor muscular) em 50%.
A conjuntivite está presente em 90% dos pacientes e a uveíte crônica ocorre em 15-20% dos pacientes. Em um paciente com febre periódica e urticária, a presença concomitante de conjuntivite e perda auditiva neurossensorial progressiva são sintomas próprios dessa doença.
As dores abdominais e dores de cabeça são observadas em 50-80% dos pacientes durante os ataques febris. No entanto, esses sintomas não são tão graves quanto na febre mediterrânea familiar. Aftas orais recorrentes podem ser observadas em mais de 50% dos pacientes durante as febres.
Os próximos sintomas mais comuns da síndrome de Muckle-Wells incluem a tríade de urticária, surdez e amiloidose, acúmulo de proteína nos órgãos que pode causar fraqueza, dormência, falta de ar e inchaço.
No entanto, essa condição é menos comum, e ocorre em apenas 25% dos pacientes. Para que ocorra exacerbações clínicas da síndrome de Muckle-Wells, não é necessário que a exposição ao frio seja um gatilho, diferente da Síndrome Autoinflamatória Familiar ao Frio.
Em um paciente típico, os estudos laboratoriais demonstram leucocitose (níveis altos de glóbulos brancos), VHS (exame que determina inflamações) e PCR (teste para identificar proteína C reativa no sangue) elevados durante as febres, que podem ou não normalizar completamente entre os ataques.
Alguns sintomas inflamatórios podem persistir por semanas ou mais, causando complicações de longo prazo que afetando a qualidade de vida. Uma vez que o padrão de febre é menos previsível do que na FCAS, o diagnóstico da síndrome de Muckle-Wells é geralmente adiado até que possa ser observada a perda auditiva, mais comum durante a adolescência (em mais de 70% dos pacientes).
Pesquisadores acreditam que as características clínicas ocorram devido a mutações no gene NLRP3 que codifica a criopirina/NLRP3. A NLRP3 é uma proteína componente do inflamassoma. A ativação do inflamassoma é necessária para o início da resposta inflamatória inata.
As mutações em NLRP3 também causam outras síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), como a síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS) e alguns casos de doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID).
A genotipagem pode ser usada para confirmar o diagnóstico. Os agentes terapêuticos que bloqueiam a IL-1 eliminam boa parte da inflamação sistêmica e podem diminuir as complicações a longo prazo.
A síndrome de Muckle-Wells também é caracterizada por episódios crônicos ou intermitentes de febre e dor de cabeça. Entre 40% e 80% dos pacientes sofrem com a fadiga intensa, levando ao isolamento social.
As manifestações podem aumentar à noite, acompanhados de mal-estar geral com calafrios, sudorese, mialgia intensa e sensação de peso nos membros inferiores, às vezes com edema.
Em alguns casos, as manifestações podem desaparecer em 24 horas. Contudo, uma parte substancial (36%) dura mais de3 dias. Metade dos pacientes apresentam menos de 12 crises por ano.
Entretanto, mais de 40% dos pacientes apresenta 24 crises por ano. A cefaleia e irritabilidade estão presentes em 90% dos casos devido à enxaqueca, hipertensão intracraniana ou meningite crônica, e têm um impacto extremamente prejudicial na vida diária do indivíduo.
Os pacientes podem apresentar um aspecto livedoide na pele (com presença de úlceras), com exantema urticariforme não pruriginoso aparecendo durante as crises. Raramente, o paciente apresenta úlcera oral, foliculite ou eritema nodoso.
Os sintomas osteoarticulares são principalmente artralgia e baqueteamento de unhas. A proliferação cartilaginosa nas placas de crescimento e epífises, assim como a artrite, são observadas apenas em pacientes com CINCA.
Pacientes com síndrome de Muckle-Wells podem desenvolver a perda auditiva neurossensorial progressiva, tornando-se aparente após os 10 anos, sendo provavelmente secundária à inflamação crônica da orelha interna.
A conjuntivite é frequente, enquanto episclerite (inflamação grave que apresenta risco à visão) e uveíte (inflamação do revestimento do olho) também podem ser observadas em formas graves.
Resumidamente, a síndrome de Muckle-Wells causa febre intermitente, exantema urticariforme, dor articular e surdez progressiva; 25% dos pacientes desenvolvem amiloidose renal. Outras doenças que dividem os mesmo sintomas com a síndrome de Muckle-Wells, são:
- Neutropenia cíclica;
- HIV;
- Tuberculose;
- Citomegalovírus;
- brucelose;
- febre recorrente ou outras infecções crônicas virais, bacterianas ou parasitárias;
- Lúpus eritematoso sistêmico;
- policondrite recidivante;
- Vasculite mediada por ANCA, incluindo granulomatose de Wegener e poliangiite microscópica;
- Arterite de Takayasu;
- Outras doenças autoinflamatórias sistêmicas;
- Espondiloartropatias juvenis associadas ao HLA B27;
- Sarcoidose;
- Malignidades, incluindo leucemia e linfoma;
- Porfiria aguda intermitente;
- Emergências cirúrgicas, incluindo apendicite, intussuscepção;
- Pancreatite recidivante;
- Síndromes autoinflamatórias sistêmicas que mimetizam a síndrome de Muckle-Wells;
- Artrite idiopática juvenil de início sistêmico, doença de Still do adulto;
- Distúrbio inflamatório multissistêmico de início neonatal (NOMID), também conhecido como síndrome neurológica infantil crônica cutânea e articular (CINCA);
- Síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS);
- Febre periódica com estomatite aftosa, faringite e adenite (síndrome PFAPA);
- Síndrome da febre periódica associada ao receptor de TNF (TRAPS);
- Hiper-imunoglobulinemia D com febre periódica (HIDS);
- Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF);
- Doença de Behçet;
- Doença de Crohn;
- Síndrome de ativação de macrófagos;
- Angioedema hereditário ou adquirido;
- Gota;
- Doenças ósseas autoimunes;
- CRMO – osteomielite multifocal recorrente crônica;
- SAPHO – sinovite, acne, pustulose, hiperostose, osteíte.
Como é feito o diagnóstico?
O diagnóstico da síndrome de Muckle-Wells é baseado nos sinais clínicos, ainda que seja possível realizar o diagnóstico genético. Por meio do exame histopatológico, utilizando fragmentos cutâneos dos locais acometidos pela urticária, é possível identificar o infiltrado inflamatório dérmico perivascular, que difere da urticária clássica. Os diagnósticos diferenciais para a síndrome de Muckle-Wells incluem outras doenças inflamatórias periódicas, como:
- síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TNF) (TRAPS);
- hiperimunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica (HIDS);
- granulomatose sistêmica juvenil;
- artrite idiopática juvenil;
- febre familiar do Mediterrâneo (FMF);
- Doença de Behçet;
- Febre;
- Erupção cutânea;
- Artralgia e marcadores inflamatórios persistentes foram comuns na doença de Still;
- Vasculite hipocomplementêmica ou lúpus sistêmico;
- Doença febril recorrente hereditária;
- Urticária desencadeada pelo frio durante 5 a 10 dias;
- Dor abdominal;
- Úlceras orais;
- Cefaleia
- Adenomegalia;
- Surdez;
- Celulite bacteriana;
- Síndrome de Churg-Strauss;
- Síndrome hipereosinofílica;
- Fasciíte eosinofílica.
Tratamento
No tratamento da síndrome de Muckle-Wells, alguns aparelhos auditivos são utilizados para corrigir a perda auditiva, frequente nessa patologia. Além disso, o uso de anti-inflamatórios não esteroides é frequentemente usado para aliviar a dor nas articulações. Altas doses de corticosteroides se mostraram pouco eficazes, mas podem causar efeitos colaterais de curto e longo prazo. Entre os medicamentos indicados estão:
- Medicamentos biológicos IL-1 (Interleucina-1) – usados nas Síndromes Periódicas Associadas à Criopirinas (CAPS)
- Rilonacepte: bloqueador do IL-1 antes da sua ligação aos receptores celulares que induzem o processo inflamatório. O rinolacepte bloqueia a IL-1, não sendo específico para o bloqueio da IL-1β. Medicamento biológico, administrado por meio de injeção semanal. Ainda não tem registro na ANVISA e não está disponível no Brasil;
- Canaquinumabe (Ilaris): Trata-se de um bloqueador de interleucina-1 beta, utilizado para o tratamento de doenças caracterizadas pela produção excessiva, local ou sistêmica de IL-1 beta, recomendado para o tratamento de diversos tipos de síndromes febris periódicas autoinflamatórias. Entre elas, está a chamada Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF), as Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), a Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS), a Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS) e a Deficiência da Mevalonato Quinase (MKD);
- Kineret (Anakinra) um antagonista do receptor de IL-1, tem sido amplamente utilizado em pacientes com síndrome de Muckle-Wells com excelentes resultados clínicos. No entanto, atualmente não é aprovado no Brasil para o tratamento de síndrome de Muckle-Wells ou qualquer uma das doenças CAPS.
Como cuidar da Síndrome de Muckle-Wells
É importante procurar ajuda de um profissional qualificado para tratar a síndrome de Muckle-Wells, condição rara que pode causar inúmeros efeitos colaterais. No entanto, alguns cuidados podem ser realizados por conta própria. Confira o que fazer diante de alguns sintomas da síndrome de Muckle-Wells.
Irritação na pele
Se a erupção coçar, é importante que o indivíduo experimente creme, mantendo a pele hidratada, ou converse com seu médico sobre as opções de prescrição. Além disso, utilizar roupas folgadas, macias e confortáveis.
Febre
Medicamentos como o ibuprofeno, para baixar a febre, podem ser indicados. Da mesma forma, usar roupas leves e folgadas e beber bastante líquido para evitar a desidratação. Outra opção é utilizar compressas frias e banho morno.
Dor nas articulações
Alguns analgésicos, como paracetamol e novalgina podem ajudar. No entanto, é fundamental conversar com seu médico sobre as opções de prescrição também.
Olho Rosa
Para aliviar a conceira e desconforto nos olhos, é possível aplicar compressa fria ou quente. Colírios que imitam as lágrimas naturais também podem proporcionar algum alívio. Para pessoas que recorrem a lentes de contato, a indicação é pausar o uso por um período.
Infusões medicinais para o tratamento da síndrome de Muckle-Wells
Os medicamentos utilizados para tratar a síndrome de Muckle-Wells podem ser aplicados por meio de infusão medicinal, melhorando a qualidade do tratamento e diminuindo traumas e desconforto.
A infusão de medicamentos, também conhecida como TRE – terapia de reposição enzimática – é a preparação de um infuso ou de uma injeção diretamente na veia do paciente, inserindo nele uma enzima semelhante àquela que lhe falta completa ou parcialmente, mas construída por meio de engenharia genética, derivada de anticorpos humanos ou de origem animal, modificados em laboratório.
Essa aplicação enzimática intravenosa é percebida hoje como um modo mais eficaz de administração de medicamentos no paciente, pois é possível obter melhores resultados com diferentes tratamentos.
Isso porque as infusões de medicamentos são fornecidas em taxas, volumes e intervalos precisamente programados conforme cada caso, sendo um tratamento mais efetivo para quem, por exemplo, não consegue ingerir adequadamente a medicação via oral, resultando em um tratamento mais seguro e humanizado ao paciente.
Portanto, receber fluidos por via intravenosa é, atualmente, uma terapia reconhecida e estabelecida, que permite que se forneça aos paciente fluidos em volumes muito pequenos e em taxas precisamente programadas ou em intervalos automatizados. Isso traz mais controle sobre a dosagem e segurança ao tratamento.
De modo geral, quando se inicia precocemente o tratamento de doenças raras com infusão, essa terapia ajuda a estabilizar a patologia, diminuir seus sintomas e a evitar complicações mais graves à saúde e ao bem-estar do paciente.
No caso das doenças raras autoimunes, as infusões atuam sobre as células que estejam promovendo o auto ataque do sistema imunológico e dos tecidos que estão dando origem à patologia.
Resumidamente, pode-se dizer que as infusões medicamentosas contribuem para a supressão de determinados sintomas, prevenção de novos danos, melhoria da qualidade de vida do paciente e para a busca de remissão clínica do quadro.
Elas ajudam a prover um tratamento das manifestações das doenças raras de modo mais humanizado, prático e rápido, eliminando em boa parte das vezes a necessidade de internação do paciente para receber a medicação e os cuidados demandados por sua condição.
Ainda, sua efetividade nesses casos também se dá porque o transporte dos fluidos e dos fármacos ocorre por meio de perfusão, difusão, pressão hidrostática e pressão osmótica. Desse modo, como o tecido subcutâneo do paciente é bastante vascularizado, isso favorece uma adequada absorção dos medicamentos pela corrente circulatória sem maiores dificuldades.
Clínica Croce: tratamento de doenças raras por infusões medicinais
Fundada em 1973, a Clínica Croce conta em seu corpo médico com especialistas da USP e UNIFESP. Nossa equipe está preparada para prover o tratamento de doenças raras via infusão de medicamentos, tendo ainda o diferencial do atendimento com uma abordagem multidisciplinar, pois compreendemos que o paciente com esse tipo de quadro acaba enfrentando impactos de outras especialidades, tais como reumatologia e endocrinologia.
Na Clínica Croce, o tratamento com infusões de medicamentos para as doenças que você leu neste texto é aplicado em ambiente climatizado, confortável e aconchegante, tornando a experiência mais acolhedora e o menos desgastante possível ao paciente.
Também há a possibilidade de um familiar, por exemplo, acompanhar o paciente durante o processo de infusão, o que pode ser fundamental para que ele se sinta mais seguro e confiante. Vale ressaltar que, durante o processo, o paciente também conta com supervisão médica e de enfermagem, antes, durante e pós-aplicação da infusão para o tratamento da Síndrome de Muckle-Wells.
Você suspeita ser portador dessa ou de outra doença rara? Então, agende sua consulta com a Clínica Croce para ter o diagnóstico e tratamento correto!